神经导管设计与制造三要素--《AFM》主题综述

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来源：搜博网

2023-09-07 23:23

行业：医疗用品

周围神经损伤由于高发病、不可逆的功能损伤和严重的健康经济负担而备受研究者关注。以自体神经移植为代表的手术治疗仍是周围神经的主要治疗方式。但现有的手术治疗不仅有着复杂的操作程序，更易产生严重的疤痕、损害供区的神经功能，甚至形成神经瘤等。

用NGC（nerve guidance conduit，NGC）替代自体物移植是一种修复周围神经缺陷的潜在的再生策略，不仅可简化手术程序、减少供区的损伤，更利于引入更多生长因子去赋能周围神经的再生。

图1 发展中的神经导管的三元素：导电材料、支架制造方式和电刺激

针对目前周围神经再生的三个关键问题：什么是神经传导应用的关键要素、如何构建一种更具传导性的再生支架、NGC潜在的发展方向是什么。近日来，来自浙江大学医学院附属口腔医院的俞梦飞、王慧明团队，浙江大学机械工程学院贺永团队，通过文献计量学分析方式分析了周围神经再生中NGC研究现状，探索并综述了周围神经再生领域NGC三个潜在的关键要素（导电材料、制造方式和电刺激）（图1），并讨论了发展NGC中的前景。

导电材料、制造方式和电刺激是周围神经再生的三个重要因素

周围神经再生取决于神经复杂的生理特点和病理特性。自体移植手术作为主要治疗方式，但存在缝合术式复杂、供区功能损伤、神经瘤发展形成、术后功能恢复不佳等问题。NGC是人工神经移植物的核心载体。现有的神经导管面临不及时的降解、机械性能差和难以实现长距离的周围神再生等的应用缺陷。发展中的NGC致力于攻克这些问题，并加速神经传导功能的恢复。

图2xa0文献共被引分析的时间线图表明了周围神经神经再生的NGC中的重要集群

图3 关键词共现分析突出了电刺激是前沿关键词集群

文献计量学是一种新型文献知识网络分析方法，可溯源、探索、发现重要的文献知识网络、热点词及重要的转折性研究。本研究创新地采用了文献计量学的分析方法，通过文献共被引分析和关键词分析发现导电材料、支架制造方式和电刺激是NGC的三个潜在新要素（图2、图3）。并进一步通过结构变异分析（图4）概括NGC的四个发展阶段。

图4xa0基于结构变异的文献共被引知识网络图

应用于NGC的导电材料

导电材料可以改变界面的电荷密度、电势差，进一步影响神经细胞的生物学行为，改善再生传导信号，有利于促进周围神经再生。作者综述了NGC应用中的导电材料，包括导电聚合物、某些金属、碳基材料和其他特殊的导电基质（钛酸钙、黑色素、硅、壳聚糖等），总结了它们的优缺点和应用现状。

表1xa0导电材料的种类和特点

应用于NGC的制造方式

为了弥补导电材料的缺点、适应不同神经损伤类型，神经导管制造方式通过构建个性化的功能性NGC助力周围神经再生。为此，作者总结了NGC/神经支架的制造方式（图5），包括静电纺丝工艺、冷冻/干燥工艺、浸涂/盐浸技术、离心浇铸技术、相分离、3D生物打印技术等。

图5xa0经典的神经导管制造方式

制造技术的选择取决于三个主要因素：神经损伤的类型、生物材料和神经设计。与纳米和亚微米尺度纤维相结合的静电纺丝技术在模拟载再生细胞的导电神经束界面有着潜在的应用前景。浸涂/盐浸技术通过涂覆导电层不仅增强了对再生轴突的生物信号传导，更有助于提高NGC的机械强度。牺牲内部模型技术适合于中空NGC，有助于神经在短距离缺损间隙中接触再生。包封神经细胞、水凝胶充填物和制造梯度变化的NGC有助于神经缺损修复。此外，相分离或胶原自组装方法多用于多通道NGC，以利于多束神经束生长并减少其分散。而3D打印为更快速和准确地构建综合性的NGC提供了新的见解，是长间隙修复和功能恢复目标的有力候选。

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应用于NGC的电刺激

电刺激作为NGC中的重要关键词集群，可联合导电材料、制造方式加速轴突再生、促进生长因子的释放和感觉轴突的神经再支配等。本部分作者分析总结了电刺激在NGC应用现状、电刺激的两种类别并展望了未来的应用方向。

常见的电刺激平台包括诱发电位测量系统、数字模拟器、含外部电源的金属电极、导电基底的恒电位仪/恒电流仪组合平台等。以电场是否直接与支架接触、电流方向是否随实践变化可将电刺激作用方式分成两大类。但最常规作用的参数还是交流或DC、电流、频率、刺激时间和电压等，需要根据神经细胞性能具体调节。多数实验采用两步电刺激方案来分别评估对神经细胞增殖和分化的影响。

（1）由于现有的电刺激平台/仪器体积大、可操作性差，很难放入培养箱对细胞进行充分刺激。体积小的电刺激仪器如培养室、微导电矩阵等受限于电压、电流的可控性和体内置入时的高稳定性的要求。因此理想的电刺激装置应具备体积小以满足细胞培养需求、操作简单和拥有可持续释放电流的可控电源等要求。

（2）由于神经损伤过程中产生的蛋白质或活性产物易形成电刺激电极的弥散屏障，阻碍周围神经再生。因此避免这些物质聚集的可降解和自充电的高稳定性电刺激平台将会是未来快速产业化的方向。

（3）虽然压电纳米发电机，行走时的自供电摩擦电纳米发电机，体内电荷循环电场是近期电刺激应用周围神经再生的突破进展，但未来电刺激平台设计需要结合神经损伤类型、治疗、体内适应、最佳时机和外周神经修复的损伤后护理进行综合考量。

NGC的演变和发展前景

最后，作者针对全文、文献计量学的分析结果进行了总结，提出了NGC的四个发展阶段：初始阶段（中空NGC）、强化阶段（单因子NGC）、发展阶段（多因子NGC）、高级阶段（先进NGC）。从神经断端的连接、功能恢复、加速功能恢复演变至长距离神经损伤恢复和精准的功能恢复等目标的指引下，NGC三要素在四个阶段中也在逐步发展（图6）。

图6 发展中的神经导管（类似于长江）的三个要素和四个发展阶段

综上，自体移植仍然是复杂神经缺损修复的主流治疗方式，但弥合这种远距离差距并在临床上精确恢复功能仍是一项长且艰巨的任务。发展中的NGC致力于精确的方向控制和个体功能恢复。导电材料、神经支架制造电刺激是NGC演化重要的潜在三要素。

（1）成像技术和精确、快速的支架原型技术（4D印刷微型机器人）将加速临床靶向神经损伤原位修复。

（2）3D打印，甚至4D打印，允许制造多分支，多腔，多梯度，多载体功能性NGC，甚至多刺激响应的NGCs（如电刺激响应的NGC、（如调整孔隙、长度或形状以应对动态的内部微环境的动态再生创新复合材料平台）能更好地模拟体内环境。如装载药物和神经源性因子的个性化NGCs随着免疫环境的过程不断调整局部蛋白质和生长因子递送的释放速率。NGC的动态形态学可持续引导细胞向远端迁移，甚至构建外周神经再生所需的天然Bungner带。

（3）开发具有持续刺激神经再生带的生物相容性导电基质，并靶向释放生长因子是NGC材料产业化的主要方向。

（4）柔性自供电可穿戴设备有望通过运动康复产生持续的微小刺激。功能单元修复和满足临床治愈标准的长距离间隙是周围神经再生的先进NGC的首要任务。

该文可视化呈现发展中的神经组织工程，从临床实际、修复过程等生理、病理角度阐述了神经组织工程中加快神经传导和功能化恢复的重要元素。并进一步阐明了NGC发展的四阶段，为精确的周围神经引导、功能再生、甚至长距离的缺损重建提供独特的研究视角。

文章和图片来源：EngineeringForLife

封面图来源：医休神介说xa0

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