可生物降解镁基血管支架的研发策略

镁合金可被人体完全吸收，具有良好的生物安全性和力学性能，是一种非常理想的可生物降解的血管支架材料。然而快速的腐蚀速率、过度的局部腐蚀以及支架微管制备和加工过程中的挑战，限制了镁基血管支架的临床应用。

来自上海交通大学的袁广银教授团队近期在BiomaterialsTranslational杂志上发表论文“Research and developmentstrategy for biodegradable magnesium-based vascular stents: a review”（《可生物降解镁基血管支架的研发策略》），概述了可生物降解镁基血管支架的最新进展，包括镁合金设计、高精度微管加工、支架形状优化和功能涂层制备等。

研发现状

传统的血管支架由惰性金属材料制成，包括不锈钢和钴铬合金。通常这些永久性支架可以为血管提供足够的机械支撑，但它们长时间留在血管中会影响血管舒张功能，并且可能导致血栓形成、再狭窄等副作用。为了克服传统金属支架的局限性，最近提出了可生物降解的血管支架，它可以支撑管腔一定时间，并在血管重塑后逐渐降解。因此，可生物降解支架已成为下一代血管支架的发展方向。

尽管过去二十年取得了令人鼓舞的进展，但可生物降解的镁基血管支架的临床应用仍然存在一些挑战：

i) 快速降解和局部降解是限制镁基血管支架临床应用的主要挑战。

ii) 镁基支架的力学性能和加工工艺有待提高。该团队回顾和总结了可生物降解镁基支架材料研究的最新进展，包括镁合金设计、微管加工、支架结构优化和涂层设计，并根据他们自己的经验提出了可生物降解血管支架镁合金设计的三位一体原则：即在设计新型可生物降解镁合金时应考虑三个方面，生物相容性和生物安全性、力学性能和生物降解性（见图1）。

图1、可生物降解镁合金设计中的三位一体原则

基于三位一体的设计原则，袁广银教授团队成功开发了一系列镁合金材料（Mg-Nd-Zn-Zr合金，又称为 JDBM 合金），并详细介绍了JDBM 合金的设计策略和研究经验。

1.xa0基于生物安全考虑选择合金元素

镁合金支架与血管直接接触，降解产物和释放的离子会与周围组织发生反应，其生物相容性和代谢将决定支架的生物安全性。因此，选择具有良好生物相容性和生物安全性的合金元素非常重要，其含量应控制在一定范围内。表 1总结了镁合金中几种常见合金元素的毒性和生物安全性。钙 (Ca)、锌（Zn）、锰 (Mn)等是人体必需的元素或微量元素，参与各种生理活动，具有良好的生物相容性。氧化锆（Zr）是临床常用的牙齿和关节置换材料，对人体无毒、无刺激性。稀土元素中钆 (Gd)、钕 (Nd)、镝 (Dy) 和铕 (Eu) 的细胞毒性较低，可作为可生物降解镁合金的合金元素

表1、镁合金中合金元素生物学功能的简要总结

2. 基于材料计算和组织微观结构调控的合金强韧化设计

由于血管支架的加工特性和工作环境，支架设计存在一些相互矛盾的地方。一方面，支架应具有足够的径向支撑力来支撑血管腔；另一方面，它们应具有良好的加工变形能力和支架扩张能力。因此，在设计用于血管支架的镁合金时，实现强化和增韧之间的平衡是需要考虑的首要因素。适当添加临床可接受的低毒或无毒的稀土元素可以大大提高镁合金的力学性能和耐腐蚀性能。该团队发现 Nd 在 Mg 中的合金化可以降低基面的层错能，并对基体滑移产生钉扎作用，从而导致合金的强化（图2）。

图2、Ndxa0在xa0Mgxa0中的合金化可以降低基面的层错能，导致合金的强化

3.xa0通过优化加工工艺调节微观结构

由于不可避免的缺陷，例如气孔和成分偏析等，铸态镁合金的性能不稳定。为了获得高质量的生物医用镁合金，采用适当的塑性变形处理，从根本上消除气孔等结构缺陷是非常重要的。袁广银教授团队利用热挤压对JDBM 合金进一步加工，并研究了不同挤压温度对JDBM合金室温力学性能的影响，结果表明随着挤压温度的降低，屈服强度明显增加，延伸率也略有增加，这可能归因于细晶强化作用。此外，较低的挤出温度也有助于降低降解速率。为了获得精细的显微结构，塑性变形技术是一种有效的方法，它还可以削弱镁合金的晶体结构。

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4.xa0通过第二相的潜在调节来控制生物降解行为

通常镁合金的降解伴随着局部腐蚀，导致镁合金支架的力学性能迅速下降甚至局部断裂。如何实现均匀降解的问题对于镁合金支架应用至关重要。袁广银教授团队研究了 JDBM、WE43 和 AZ31 合金在人工等离子体中的降解过程，发现 JDBM 的腐蚀速率最低。腐蚀形貌表明，JDBM 的表面非常均匀（图 3A和B)，而在 WE43 和 AZ31 的表面都观察到严重的局部腐蚀（图 3C - F）。

图3、JDBM表面形貌及降解示意图xa0xa0

5.xa0镁基支架的高精度微管加工

薄壁微管是血管支架加工必不可少的材料，它直接关系到支架的性能。如何制备尺寸精度高、工艺稳定、性能优良的镁合金管是镁基支架应用的关键。袁广银教授图案都以优化管材制备工艺为目的，通过Gleeble等温热压缩实验研究了JDBM合金的热变形行为，并建立了稳态流动应力本构方程，为挤压参数设置提供理论依据。在此基础上制备出室温下伸长率为48.8%的挤压管（如图4）。

图4xa0、基于稳态流动应力本构方程，制备出室温下伸长率为48.8%的高精度挤压管

6.xa0可生物降解镁合金支架的形状优化

可生物降解镁基支架的形状优化不仅可以提高支架的生物力学性能，还可以减少压接和扩张过程中的应力集中，从而避免局部应力腐蚀。因此，对镁基支架的结构设计进行优化是非常必要的。袁广银教授团队在可生物降解镁基支架的结构优化中创造性地将其与卷曲变形过程相结合，通过引入凸台结构，在卷曲状态下，支柱可以平行紧凑排列，从而实现与镁合金支架生物特性的最佳匹配。通过新的形状优化策略，变形过程中的残余应力分布明显分散，支架的变形行为得到有效控制。与正弦波支架相比，形状优化的支架显著减弱了“狗骨头”效应（22.1% vs. 28.3%）和轴向缩短（0.6% vs. 2.7%），径向支撑强度提高（96.7 kPa与88.8 kPa）。此外，高残余应力区域远小于正弦波支架（0.68% vs. 4.12%)（图 5）。

图5、模拟SIN支架(A, B)和OPT支架(C, D)扩张过程中的最大主应力分布

7. 镁基支架上的功能涂层

镁合金支架上适当的涂层不仅可以调节降解速率，还可以提高生物相容性。此外，通过在涂层中构建给药系统，可以实现局部给药，抑制平滑肌细胞的增殖，避免再狭窄。目前，已有大量关于血管支架表面涂层的报道，而袁广银教授团队首次采用旋转雾化喷涂技术在 JDBM 支架上进行负载雷帕霉素 (RAPA) 的聚（D,L-乳酸）（PDLLA）涂层。动物实验表明，聚乳酸-乙醇酸共聚物/RAPA 涂层的 JDBM 支架具有良好的抗内膜增生作用，手术后三个月，髂动脉管腔保持通畅。光学相干断层扫描可以清楚地观察到支架的边缘，表明支架保持了高度的结构完整性，并为血管壁提供了有效的支撑（图6）。

图6、旋转雾化喷涂技术在 JDBM 支架上进行负载雷帕霉素xa0(RAPA)xa0的聚（D,L-乳酸）（PDLLA）涂层，动物造模术后3个月定量冠状动脉造影及OCT结果。xa0xa0

展望

尽管镁合金作为可生物降解血管支架具有诸多优势，但近20年可生物降解镁基支架的临床转化仍鲜有重大突破。可生物降解镁基支架的研发是一个多学科项目，包括镁合金设计、高精度微管加工、支架形状优化和功能涂层制备。主要挑战在于支架微管的过度降解和制备和加工技术，未来还有很多工作要做：1) 降解均匀、力学性能好的镁合金是开发优异的可生物降解镁基支架的基础。考虑到商业合金与临床应用的巨大差距，应建立新型镁合金设计策略。2）用于支架加工的薄壁微管与支架的性能直接相关。由于镁合金本能的延展性较差，如何制备尺寸精度高、性能优良的镁合金管仍是一个严峻的挑战。3）考虑到局部应力腐蚀和生物力学特性，需要专门针对镁基支架进行支架形状优化。

该文章以题为 “Research and development strategy for biodegradable magnesium-based vascular stents: a review” 发表在国际期刊BiomaterialsTranslational

封面图来源：百多力

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